סרטן שד תורשתי גנטי

גידול סרטני נובע משינויים (מוטציות) בגנים. גן הוא מקטע ברצף ה-די.אנ.איי (DNA), המכיל מידע תורשתי. כיום מעריכים שמספר הגנים באדם הוא כ-25,000. הגנים נמצאים  בגופיפים הנקראים כרומוזומים, שנמצאים בגרעין של כל תא. כל גן מכיל את ההוראות ליצירת חלבון מסוים. אם חלים שינויים (מוטציות) בגן הוא אינו מתפקד כרגיל והחלבון אותו הוא מייצר עלול לא לתפקד.

סרטן עלול להתפתח כאשר הגנים האחראים לחלוקה הנורמלית של התאים עוברים שינוי (מוטציה), וכתוצאה מכך התאים מתחלקים ללא בקרה. דוגמה לגנים שתפקידם למנוע חלוקה לא מבוקרת הם הגנים BRCA1 ו-BRCA2. בצורתם הרגילה, הגנים הללו מהווים מעצור לחלוקת התאים על ידי כך שהם מייצרים חלבונים שמסייעים למנוע גידול תאים לא נורמלי. כאשר הגנים הללו, שתפקידם לדכא גידולים, עוברים שינויים (מוטציות), הם מאבדים את היכולת לעצור את הגידול הלא נורמלי של התאים. במצב זה יהיה גידול לא מבוקר של תאים, כלומר עלול להתפתח סרטן.

רוב מקרי הסרטן מתפתחים ממוטציות נרכשות (כלומר מוטציות שאינן תורשתיות), שמתפתחות בתאי הגוף במהלך חיי האדם. מוטציות אלו יכולות לקרות כתוצאה מטעות בתהליך חלוקת התאים, או כתוצאה מפגיעות סביבתיות (כמו חומרים מסרטנים). מוטציות כאלו, המתרחשות בתאי הגוף שאינם תאי המין, אינן מועברות בתורשה, ונקראות מוטציות סומאטיות (כלומר מוטציות של הגוף – מיוונית = soma גוף).

לעומת מקרי הסרטן השכיחים, המתפתחים כתוצאה ממוטציות סומאטיות, סרטן תורשתי נגרם על ידי מוטציה המועברת בתורשה. כדי שמוטציה תעבור בתורשה היא צריכה להיות קיימת בתאי המין, הנקראים גם תאי האב (הביצית או הזרע). מוטציה בתאי האב( (germline mutation) קיימת אם כך כבר בשלב ההפריה של העובר, ולכן ניתן למצוא אותה אחר כך בכל תאי הגוף. מוטציה כזו מועברת מדור לדור וניתן לקרוא לה מוטציה מולדת או מוטציה מורשת.

כל אדם נולד עם עותקים של כל גן. עותק אחד מקורו מהאם והשני מקורו מהאב. מכיוון שכל אדם יורש שני עותקים של כל גן, נדרשות שתי פגיעות על מנת לשבש את פעילות הגן לחלוטין. אנשים הנושאים מוטציה מולדת בגנים 1 BRCA ו-BRCA2 נולדים עם עותק פגום אחד. אם בשלב מסוים בחייהם ייפגע גם העותק השני, הדבר יכול לגרום להיווצרות סרטן.

סרטן תורשתי מופיע לעתים קרובות בגילאים צעירים יותר מאשר סרטן אקראי (sporadic cancer) מכיוון שבאנשים הנולדים עם מוטציה מולדת יש צורך רק במוטציה אקראית אחת כדי שיתפתח אצלם סרטן. זאת לעומת אנשים שאין להם מוטציה מולדת, אצלם יש צורך בשתי מוטציות (אחת בכל עותק) כדי שתתפתח ממאירות.

רק כ-7% ממקרי סרטן השד וכ-10% ממקרי סרטן השחלות בעולם נגרמים ממוטציות מולדות של גנים, בעיקר BRCA1 ו-BRCA2.על פי הערכה אחרת, כ-15-18% מכלל החולות בסרטן השד הן על רקע משפחתי ורק כ-5% מתוכם הם תורשתיים כלומר שאצלן ניתן לאתר מוטציות העוברות בהורשה.

שני הגנים BRCA אחראים לרוב המקרים של סרטן שד וסרטן שחלות תורשתיים. נשים היורשות מוטציות בגנים אלו הן בעלות סיכון גבוה ביותר לחלות בסרטן שד, ובמיוחד  בגיל צעיר מ-50 (לנשים אלה יש  56-87% סיכון לחלות בסרטן שד עד הגיען לגיל 70, בניגוד לסיכון של 12% במהלך חייה של אישה בכלל האוכלוסייה). בנוסף מצויות נשים אלו בסיכון לחלות בסרטן השחלה (10-40% במהלך החיים לעומת סיכון של 1.5% לסרטן שחלה במהלך חייה של אישה בכלל האוכלוסיה).

עד היום אותרו בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מאות מוטציות הגורמות לסיכון מוגבר לסרטן השד והשחלה ומוטציות חדשות ממשיכות להתגלות. ברוב המכריע של המקרים יש לכל משפחה מוטציה מיוחדת לה, ולכן זיהוי מוטציות מולדות מחייב בדיקה של כל אחד משני הגנים מתחילתו ועד סופו. בדיקה מדוקדקת זו נקראת קביעת רצף (sequencing) והיא אינה מבוצעת בארץ באופן שגרתי.

בנוסף למוטציות "הפרטיות", השונות ממשפחה למשפחה, יש מספר קטן של מוטציות שהוכחו כחוזרות במשפחות רבות. דבר זה נכון במיוחד באוכלוסייה היהודית אשכנזית, שבה רווחות במיוחד 3 מוטציות ספציפיות. שתיים מהמוטציות הללו מופיעות בגן BRCA1 ושמן 185delAG ו-5382insC. המוטציה השלישית מופיעה בגן BRCA2 ושמה 6174delT.

בערך אחד מכל 40 יהודים בריאים ממוצא אשכנזי נושא את אחת המוטציות הללו, וזאת ללא קשר להיסטוריה משפחתית.

כאשר אחד מההורים נושא מוטציה בגן BRCA1 או BRCA2 לכל אחד מהילדים יש סיכון של 50% לרשת את המוטציה, וסיכוי של 50% שלא לרשת את המוטציה. חשוב לזכור שהסיכוי לרשת ולהעביר את המוטציה זהה אצל גברים ונשים כאחד. הגנים BRCA הם גנים דומיננטיים ובדרך יש להם השפעה על מספר דורות במשפחה.

לא כל מי שנושא מוטציה באחד משני גנים אלו אכן יחלה בסרטן, משום שהמחלה מתפתחת רק אם במקביל לעותק הפגום מלידה, העותק התקין של הגן עובר גם הוא מוטציה במהלך חיי החולה.

מאחר שלא כל גבר או אישה שנושאים מוטציה ב-BRCA1 או BRCA2 עתידים לחלות בסרטן, קשה לעתים להוכיח שיש סרטן תורשתי על סמך ניתוח הסיפור המשפחתי. המחלה יכולה לדלג על דור או מספר דורות מכיוון שאחד מבני המשפחה העביר את הגן מבלי לחלות בסרטן בעצמו. במשפחות קטנות יתכן שרק אנשים בודדים יחלו בסרטן למרות הימצאות המוטציות בגנים BRCA1 או BRCA2.

גנים נוספים שעלולים לגרום לסרטן שד תורשתי הם:

• מוטציה בגן ATM
• מוטציה בגן CHEK-2
• מוטציות תורשתיות בגן מדכא הגידול P-53
• סינדרום לי-פרומני (Li-Fraumeni)
• PTEN
• BRIP
• PALB2
• וכן מוטציות רבות שעדיין אינן ידועות.

למידע על תהליך הבדיקה והיעוץ הגנטי

למידע על הפחתת הסיכון לחלות בקרב נשאיות

בין המקורות

תודה לפרופ' אפרת לוי-להד, מנהלת המחלקה לגנטיקה רפואית, המרכז הרפואי שערי צדק, ולפרופ' איתן פרידמן,  מנהל היחידה לאונקוגנטיקה, מרכז רפואי שיבא, על תרומתם המקצועית.

עודכן לאחרונה במרץ 2024