שינויים בגישה לטיפול בסרטן השד
ד"ר איריס דותן פרופ' דן כנעני
מחקרם של ד"ר איריס דותן ופרופ' דן כנעני מהמחלקה לביוכימיה באוניברסיטת תל אביב עוסק בחיפוש אחר שיטות, העשויות להביא לגילוין של תרופות מולקולאריות חדשות, המתאימות לטיפול בתתי-קבוצות של סרטן השד.
הם מתמקדים בעיקר בקבוצת החולות המאופיינות בהיעדר הקולטן לאסטרוגן, פרוגסטרון ו-HER2 (סרטן שד שלילי לשלושת הסמנים, triple negative). המחקר ממומן בחלקו על ידי עמותת אחת מתשע, הודות לתרומה יעודית שנתקבלה לתמיכה במחקר.
להלן סיכום המתאר את התמורות שחלו בגישה לטיפול במחלה ואת עיקרי המחקר.
הגישה לטיפול בסרטן שד נמצאת בתהליך השתנות תפישתי. בעבר, הטיפולים הרפואיים שלאחר השלב הכירורגי, כללו מתן כימותרפיה והקרנות. התרופות הכימותרפיות היו בעיקרן רעלים חזקים. בשל המטבוליזם הגבוה וקצב החלוקה המהיר של תאים סרטניים, פגיעותם של תאים אלה לרעלים הייתה גבוהה מזו של תאים בריאים. יחד עם זאת, גם תאים בריאים סבלו מהשפעתן של התרופות הכימותראפיות, מה שגרם לתופעות לוואי ולהתפשרות על איכות חייה של המטופלת.
מזה כ-20 שנים, מתכנסת מדי שנתיים ועדה ב-St. Gallen שבשוויץ, לדון במידת האפקטיביות של משטרי טיפול שונים בסרטן שד בשלביו המוקדמים.
עוד יותר ותיק הוא הכינוס בסן אנטוניו – ארה"ב, אשר בשנת 1978 החל ככינוס של רופאים בלבד, אך ברבות השנים נפתח גם לקהילת המדענים. מארגני הכינוס שמו לעצמם למטרה לאחד באופן אופטימאלי את הידע האקדמי והקליני בנושא סרטן השד.
לאורך השנים חלו שינויים במינונים, בתכיפות ובהרכב הכימי של הטיפולים. שינויים אלה נבעו מתוך לימוד וניתוח פרמטרים פרוגנוסטים כגון; השלב בו נתגלה הגידול, מידת ההישנות של המחלה, שיעור ההופעה של גרורות ומשך החיים של המטופלת מאז מועד האבחנה. גם נושא הסיווג של תת-הקבוצות עובר בכינוסים אלה בחינה והרחבה, בהתאם להתפתחות בסיסי הנתונים המוקמים בבתי חולים ומרכזי מחקר.
הסתכלות על מגוון התרופות העומדות לרשות הצוותים הרפואיים, מעידה על הצורך במציאת פאנל רחב יותר של אפיקי טיפול. לא די בשינוי בתרופה כימותראפית אחת לאחותה הקרובה מבחינה כימית. יש לבוא עם תרופות מולקולאריות חדשות וממוקדות כדי לענות על המאפיינים של כל תת-הקבוצות של המחלה. בהמשך לשינוי התפישה, האומר כי סרטן שד הינו אוסף של מחלות, אישר בשנת 2007 מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), בדיקת סמנים/מאפיינים של סרטן שד (MammaPrint). מטרתה של בדיקה זו, המתבצעת על הגידול הראשוני שהוצא בשלב הכירורגי, לסווג ולטפל נכון יותר בחולה.
עוד קודם לכן, בשנת 1990, יצא לדרך פרויקט בינלאומי, אשר בו נעשה, תוך מאמץ כביר, קביעה של הרצף והתוכן הגנטי הצפון ב-DNA של כרומוזומי המין האנושי. חלק הארי של פרויקט זה הסתיים בשנת 2003, עם ספיחי מידע המתפרסמים עד עצם היום.
פיתוח שיטות מהירות לקביעת רצפי DNA במהלך פרויקט הגנום האנושי הביא לפענוח צפנים גנטיים של בעלי חיים נוספים, ואף צמחים, המשמשים את המין האנושי בתעשיית המזון, החקלאות והמחקר הרפואי.
פענוח הגנום האנושי פתח עידן חדש, בו אנו מסוגלים להסתכל על עצמנו מנקודת מבט מולקולארית ואישית יותר. לא יהיה זה תלוש מן המציאות, שכבר בעתיד הקרוב תתבצע בדיקת רצף DNA על כל חולה. שוב לא נשתמש באותה תרופה לכל חולות סרטן השד, אלא ננסה להבין את השיבוש המולקולארי הייחודי שאירע בגופה של החולה ואשר גרם להופעתו של הגידול. מתוך הבנה זו ננסה להתאים לאותה חולה את הטיפול האישי האופטימאלי.
כשם שהשונות הגנטית בין אדם לאדם מכניסה רמה נוספת של מורכבות לצופן הגנטי, כך גם המורכבות של גידולי סרטן שד שונים. רוצה לומר, שאין גידול אחד של סרטן שד בחולה אחת דומה בהכרח לגידול אצל חולה אחרת השייכת כביכול לאותה קבוצת חולות. הופעה חוזרת של הסרטן אצל חולה מסוימת עלולה להתאפיין אף בשונות נוספת. שונות זו נובעת באופן בראשיתי ממטען גנטי שונה אשר כל אחד מאיתנו יורש מהוריו. לדוגמה, בכ-5% מחולות סרטן השד ניתן לראות אי תקינות (מוטציה) בחומר התורשתי – בגן, האחראי ליצור BRCA1 ו/או BRCA.
בעוד שאת חלק מן המוטציות אנו יורשים מהורינו, חלק אחר מן השינויים והמוטציות בחומר התורשתי, יחול במהלך חיינו. את השינויים הנצברים הללו משך חיינו לא נוריש לצאצאינו, משום שרובם מתרחשים שלא בתאי המין דוגמת הביצית או הזרע. השינויים והצבירה הזו של נזקים ומוטציות בחומר התורשתי הינם בלתי נמנעים ונובעים בדרך כלל מהזדקנות או התבלות של מערכות הבקרה השומרות תדיר על תקינות התאים. גורמים סביבתיים אף הם עלולים להתווסף לסחיפה בקצב איסוף המוטציות. יוצא, איפוא, שלאורך ציר הזמן של חיינו, אנו נחשפים לתהליכים טבעיים המגבירים את הסיכויים ללקות בסרטן.
אם הגדרנו את מטרת המחקר הרפואי ככזה היכול לספק פתרון אישי לכל חולה, הרי שעלינו להכיר את כל הסוגים והמופעים של הסרטן, תוך ניסיון להתאים לכל אחד את התרופה המולקולארית היעודה. הכרת "טביעת האצבע הגנטית" של החולה פירושה הכרת הפרופיל התאי ואוסף המוטציות שהתחוללו בגידול של אותה חולה. לדוגמה, אם גידול מכיל את האינפורמציה הגנטית ליצירה של הקולטן לאסטרוגן, ישנו סיכוי טוב ששגשוגו של הגידול מותנה באספקה שוטפת של אסטרוגן. העדר אסטרוגן יביא לקריסה ומוות של התאים הסרטניים, שפיתחו תלות בהורמון זה.
במקרה כזה ניתן לטפל בשני אופנים:
1. להערים על התאים ולתת להם תרכובת, אשר יכולה להיצמד לקולטן ותוך כדי כך לחסום קישור של אסטרוגן (Tamoxifen).
2. לבטל את יצירת האסטרוגן בגוף האישה ע"י מתן תרופה מולקולארית ייעודית הפוגעת באנזים האחראי ליצור האסטרוגן (,Anastrozol המשווק כ-Arimidex).
דוגמה נוספת ומוכרת קשורה באותן חולות אשר הצופן הגנטי שלהן מקודד ליצירה מוגברת של הקולטן HER2. הפעלה בגוף של קולטן זה גורמת להאצה בקצב הגידול של התאים הסרטניים. התרופה המולקולארית הרספטין Herceptin הינה נוגדן הנקשר לקולטן ועל ידי כך מנטרל את פעולתו.
במעבדתינו עוסקים בשיטות העשויות להביא לגילוין של תרופות מולקולאריות חדשות, המתאימות לטיפול בתתי הקבוצות של סרטן שד.
אנו מתעניינים במיוחד בקבוצת החולות המאופיינות בהעדר הקולטן לאסטרוגן, פרוגסטרון ו-HER2. אנו משתמשים בתאים שבודדו מחולות השייכות לקבוצה זו. תאים אלה ניתנים לגידול מחוץ לגופה של החולה, בתנאי מעבדה מבוקרים.
מטרתינו היא לנסות ולפגוע באופן מבודד ומכוון בתוצרי החומר התורשתי של התאים הסרטניים ולהביא על ידי כך למותם. כאשר תוצר של גן מסויים הינו חיוני לחיותו של התא הסרטני, הרי שפגיעה ספציפית בו תביא למותו. אנו מנסים למעשה להשיב מלחמה דרך אותם גנים שהתא השתיק או הפעיל במהלך התפתחות הגידול.
בטכנולוגיה הנקראת RNA interference אנו מחדירים לתא נשא ויראלי אשר בו חבויה האינפורמציה להשמיד תוצר גן מסויים. במידה ותוצר הגן הינו חיוני לשיגשוג התאים הסרטניים, תחול ירידה בכושר הישרדותם. את הפעולה הזו אנו מבצעים על מאות גנים, מתוך מאמץ לבודד את אלה החיוניים לגידול. טכנולוגיית ה-RNA interference ודומות לה, איננה בשלה עדיין לטיפול המוני בחולות, גם אם יש בנמצא מספר גנים המרמזים על חיוניותם הספציפית לתאי סרטן שד. יחד עם זאת, מאחר ואנו יודעים לאיזה גן כל ירייה כזו מכוונת, ניתן לברר האם קיים כימיקל/תרופה אשר ביכולתם לעכב את תוצר הגן באופן כימי.
לא אחת קורה, שתרופה המשמשת כתראפיה במצב רפואי מסוים, מסתברת כיעילה גם במצב פאתולוגי אחר ובלתי תלוי. למצבים אלה יש יתרון יישומי בקליניקה, היות שהתרופה כבר אושרה לטיפול. אנו מקווים, כי לתוצאות של סריקות מן הסוג שאנו מבצעים לאיתור תוצרי גנים חיוניים לגידולים סרטניים, תהיינה השלכות קליניות מהותיות. ניתן להגיע ממחקר זה לא רק ליישומים רפואיים, אלא גם לתובנות אודות ההירארכיה, קשרי הגומלין והרשת הביוכימית של התא הסרטני.
לסיכום
מטרתינו היא להגדיל את ספקטרום התרופות המולקולאריות הספציפיות בהן ניתן יהיה לטפל במקרי סרטן שד. אנו משתמשים בתאים שמקורם בחולות, תוך הפעלה של טכנולוגיה הפוגעת באופן פרטני בתוצרי גנים אשר עשויים להסתבר כחיוניים לגידול. זיהוי הגנים החיוניים לשיגשוגם של הגידולים הסרטניים ופגיעה בם יאפשר טיפול ממוקד כנגד המחלה.
לקריאה נוספת
San Antonio Breast Cancer Symposium
Human Genome Project Information